Rimegepant គឺជាថ្នាំប្រឆាំងអង់ទីករ CGRP តែមួយគត់របស់ពិភពលោក ដែលប្រើប្រាស់បច្ចេកវិទ្យាថ្នាំគ្រាប់ដែលរលាយក្នុងទឹកមាត់ដែលមានប៉ាតង់ ហើយវាជាថ្នាំដំបូងគេបង្អស់នៅលើពិភពលោក ដែលអាចប្រើសម្រាប់ទាំងការព្យាបាល និងការបង្ការការឈឺក្បាលប្រកាំងស្រួចស្រាវ។
នៅថ្ងៃទី ២៧ ខែកុម្ភៈ ឆ្នាំ២០២០ រដ្ឋបាលចំណីអាហារ និងឱសថសហរដ្ឋអាមេរិក (FDA) បានអនុម័តការធ្វើទីផ្សារថ្នាំគ្រាប់ remdesivir panicol sulfate ក្រោមឈ្មោះយីហោ Nurtec® ODT។
រហូតមកដល់បច្ចុប្បន្ន ផ្លូវសំយោគសំខាន់ៗទៅកាន់សារធាតុផ្សំឱសថសកម្ម remepiride គឺជាផ្លូវពីរដែលបានបង្ហាញដោយក្រុមហ៊ុនផលិតដើមគឺ Bristol-Myers Squibb ដោយប្រើ (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (សមាសធាតុទី 1) ជាវត្ថុធាតុដើម។
ផ្លូវទី 1: Remegapan ត្រូវបានរៀបចំតាមរយៈប្រតិកម្មប្រាំមួយជំហាន ដែលពាក់ព័ន្ធនឹងការកាត់ប្រតិកម្មក្រុម ketone ជាមួយ sodium borohydride ការរំលាយក្លរីននៃក្រុម hydroxyl ជាមួយ triphenylphosphine និង N-chlorosuccinimide ការជំនួសអាតូមក្លរីនជាមួយ sodium azide ការបំបែក desiliconization ជាមួយ tetrabutylammonium fluoride ការភ្ជាប់ និងការកាត់ប្រតិកម្មក្រុម azide ជាមួយ trimethylphosphine។ ផ្លូវត្រូវបានបង្ហាញខាងក្រោម (រូបភាពទី 3):
ផ្លូវទី 2: ដោយប្រើសមាសធាតុទី 1 ជាវត្ថុធាតុដើម remepam ត្រូវបានសំយោគជាបីជំហាន (ប្រតិកម្មមួយជំហាននៃ tetraisopropoxytitanium, alumina និង palladium លើកាបូនដើម្បីបង្កើតជាសមាសធាតុមធ្យមសំខាន់ 2a ការដកការការពារដើម្បីបង្កើតសមាសធាតុមធ្យមសំខាន់ 2b និងការភ្ជាប់)។ ផ្លូវត្រូវបានបង្ហាញខាងក្រោម (រូបភាពទី 4):
ដូចដែលអាចមើលឃើញពីរូបមន្តរចនាសម្ព័ន្ធ ម៉ូលេគុល Remegapan ដែលជាសារធាតុផ្សំឱសថសកម្មមានមជ្ឈមណ្ឌល chiral ចំនួនបី។ ការបង្កើត amine chiral នៅទីតាំង 5 នៃ cycloheptane បង្កបញ្ហាប្រឈមដ៏សំខាន់មួយសម្រាប់ការពង្រីកការផលិតសារធាតុផ្សំឱសថសកម្ម។ ការស្រាវជ្រាវបន្ថែមនឹងផ្តោតលើការកែលម្អដំណើរការសំយោគសម្រាប់សារធាតុមធ្យមសំខាន់ៗ 2a/2b។
ប៉ាតង់ CN114957247A ពិពណ៌នាអំពីវិធីសាស្ត្រសម្រាប់រៀបចំសារធាតុមធ្យមសំខាន់ៗ 2a/2b៖ ដោយប្រើសមាសធាតុ 3a ជាវត្ថុធាតុដើម ប្រតិកម្មបើកចិញ្ចៀនស្តេរ៉េអូជ្រើសរើសកើតឡើងជាមួយសារធាតុប្រតិកម្ម Lewis ដើម្បីបង្កើតជាសមាសធាតុ 3b ដែលបន្ទាប់មកឆ្លងកាត់ប្រតិកម្ម Suzuki ការការពារស៊ីលីនីស្យុង ការជំនួស និងការដកការការពារ ដើម្បីផ្តល់ឱ្យសារធាតុមធ្យមសំខាន់ៗ 2b ក្នុងទិន្នផលប្រហែល 54% សរុប។ វិធីសាស្ត្រនេះត្រូវបានបង្ហាញខាងក្រោម (រូបភាពទី 5)៖
ប៉ាតង់ CN116768938A ពិពណ៌នាអំពីវិធីសាស្ត្រសម្រាប់រៀបចំសមាសធាតុមធ្យមសំខាន់ 2a៖ ដោយប្រើសមាសធាតុកាបូនីល (4a) ជាវត្ថុធាតុដើម សមាសធាតុមធ្យម 1 ត្រូវបានរៀបចំដោយការកាត់បន្ថយ ការការពារ TIPS និងប្រតិកម្មជាមួយ 2,3-ឌីហ្វ្លុយអូរ៉ូប្រូម៉ូប៊ែនហ្សេន។ សមាសធាតុមធ្យម 1 ឆ្លងកាត់ប្រតិកម្មកាត់បន្ថយ-អាមីណេតអសមមាត្រក្រោមសកម្មភាពរបស់កាតាលីករស្មុគស្មាញ FeⅡ/EDTA ហើយបន្ទាប់មកឆ្លងកាត់ការបំបែកអាម៉ូញ៉ូមជាមួយអាម៉ូញាក់ទឹក 20% ដើម្បីទទួលបានសមាសធាតុមធ្យមសំខាន់ 2a (រូបភាពទី 6a)។
នៅក្នុងឯកសារមួយផ្សេងទៀត (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) វិធីសាស្ត្រសម្រាប់រៀបចំសមាសធាតុសំខាន់ 2b ត្រូវបានពិពណ៌នា៖ ដោយប្រើសមាសធាតុ 2 ជាវត្ថុធាតុដើម សមាសធាតុសំខាន់ 2b ត្រូវបានទទួលតាមរយៈកាតាលីករ AlⅢ/EDTA។ វិធីសាស្ត្រនេះមានដូចខាងក្រោម៖ (រូបភាពទី 6b)៖
ប៉ាតង់ CN116640811A/CN116083385A ពិពណ៌នាអំពីវិធីសាស្ត្រសម្រាប់រៀបចំសារធាតុមធ្យមសំខាន់ៗ 2a/2b៖ ដោយប្រើសមាសធាតុ 1/2 ជាវត្ថុធាតុដើម សារធាតុមធ្យម chiral សំខាន់ៗ 2a/2b ត្រូវបានបង្កើតដោយផ្ទាល់តាមរយៈប្រតិកម្ម transaminase មួយជំហាន។ ដំណើរការនេះមិនត្រឹមតែមានជំហានសំយោគខ្លីប៉ុណ្ណោះទេ ប៉ុន្តែវាក៏ធ្វើអោយប្រសើរឡើងយ៉ាងខ្លាំងនូវការជ្រើសរើស chiral និងទិន្នផលនៃសារធាតុមធ្យមសំខាន់ៗ 2a/2b។ លើសពីនេះ វិធីសាស្ត្ររៀបចំត្រូវបានកំណត់លក្ខណៈដោយលក្ខខណ្ឌប្រតិកម្មស្រាល និងប្រតិបត្តិការក្រោយដំណើរការដែលមានសុវត្ថិភាព ដែលបំពេញតាមតម្រូវការផលិតកម្មឧស្សាហកម្ម (រូបភាពទី 7)។
សមាសធាតុអាល់កុល Chiral 4b គឺជាសារធាតុមុននៃអាមីន chiral សំខាន់ៗ 2a/2b។ បច្ចុប្បន្ននេះ ផ្លូវសំយោគដែលមានជាសាធារណៈត្រូវបានបែងចែកជាពីរប្រភេទ៖ គីមី និងគីមីអង់ស៊ីម។
នៅក្នុងអក្សរសិល្ប៍ (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) ក្រុមហ៊ុនដែលបានធ្វើការសិក្សាដើមបានពិពណ៌នាអំពីផ្លូវមួយដើម្បីសំយោគ 4b តាមរយៈការកាត់បន្ថយអសមមាត្រ៖ ដោយប្រើ dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) ជាវត្ថុធាតុដើម 4a កម្រិតមធ្យមត្រូវបានទទួលតាមរយៈប្រតិកម្មវដ្ត Dieckmann និង decarboxylation ហើយបន្ទាប់មកសមាសធាតុអាល់កុល chiral ត្រូវបានសំយោគតាមរយៈការកាត់បន្ថយអសមមាត្រដោយប្រើកាតាលីករលោហៈ Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ ជាមួយនឹងការបំប្លែង 100% និង ee≥99.9% (រូបភាពទី 8)។
ដំបូងឡើយ ក្រុមហ៊ុនស្រាវជ្រាវបានលើកឡើងនៅក្នុងប៉ាតង់ CN102066358B ថាសមាសធាតុឌីកេតូន (4a) ត្រូវបានកាត់បន្ថយមកត្រឹម 4b ដោយវិធីសាស្ត្រអង់ស៊ីម ប៉ុន្តែមិនបានបង្ហាញព័ត៌មានជាក់លាក់អំពីប្រតិកម្មនោះទេ។ ក្រោយមក វាត្រូវបានរាយការណ៍នៅក្នុងអក្សរសិល្ប៍ (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) ថាសមាសធាតុឌីកេតូនត្រូវបានកាត់បន្ថយមកត្រឹម 4b ក្រោមកាតាលីករនៃ ketone reductase ES-KRED-119 ជាមួយនឹងទិន្នផលប្រតិកម្ម 81% និងតម្លៃ ee 99.2% (រូបភាពទី 9)។
អង់ស៊ីម ketone reductase ES-KRED-119 ដែលប្រើក្នុងវិធីសាស្ត្រអង់ស៊ីមខាងលើត្រូវបានទិញពីក្រុមហ៊ុន Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.។ ក្រុមហ៊ុន Shangke Biopharmaceutical បានកែប្រែអង់ស៊ីមនៅក្នុងប៉ាតង់ CN202410502187.9 ហើយកំហាប់ស្រទាប់ខាងក្រោមអាចឡើងដល់ 100 ក្រាម/លីត្រ។
ការកាត់បន្ថយអសមមាត្រអង់ស៊ីមសមស្របជាងទៅនឹងតម្រូវការឧស្សាហកម្មសម្រាប់ការសំយោគសមាសធាតុអាល់កុល chiral (4b)។ ការសិក្សាជាបន្តបន្ទាប់បានផ្តោតលើការកែលម្អកាតាលីករ ឬការតាមដាន និងការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃការកាត់បន្ថយ ketone ដែលនឹងមិនត្រូវបានពិភាក្សាលម្អិតនៅទីនេះទេ។
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. វិធីសាស្រ្តសម្រាប់ផលិតសារធាតុប្រឆាំងអង់ទីករ CGRP receptor cycloheptapyridine៖ សហរដ្ឋអាមេរិក 8669368B2 [P]។ 11.03.2014។
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. វិធីសាស្ត្រសំយោគសម្រាប់ rimegepant និងសមាសធាតុមធ្យមរបស់វា៖ ប្រទេសចិន, 114957247A[P]។ 2022-08-30។
[4] ហេ លីងយុន, ចេន ប៊ីនហួយ, យូ យ៉ាង។ វិធីសាស្ត្រសម្រាប់រៀបចំកាតាលីករជាតិដែក និងផលិតផលកម្រិតមធ្យមនៃរីម៉ិចសាំ៖ ប្រទេសចិន, 116768938A[P]។ 2023-09-19។
[5] លីន វៃកាង។ ការសិក្សាបឋមលើបច្ចេកវិទ្យាសំយោគនៃផ្នែក chiral ដែលមានជាតិហ្វ្លុយអូរីតនៃអង់ទីករទទួល CGRP Remegapan តាមរយៈវិធីសាស្ត្រអាមីណានកាតាលីកអសមមាត្រ [J]។ ឧស្សាហកម្មគីមី Zhejiang, 2022, 53(8):13-18។
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang ។ វិធីសាស្រ្តសម្រាប់ការរៀបចំកម្រិតមធ្យម rimexam: ប្រទេសចិន 116640811A[P]។ 2023-08-25 ។
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. ការសំយោគអន្តរការីប៉ូលីមែរសំខាន់ៗដែលមានប្រសិទ្ធភាពខ្ពស់ដោយប្រើ transaminase ដែលបានកែប្រែ [J]។ ការស្រាវជ្រាវ និងអភិវឌ្ឍន៍ដំណើរការសរីរាង្គ ឆ្នាំ 2022 លេខ 26(7):1971–1977។
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. ការសំយោគអង់ទីយ៉ូជ្រើសរើសដ៏មានប្រសិទ្ធភាព និងអាចធ្វើមាត្រដ្ឋានបាននៃសារធាតុប្រឆាំង CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941។
ការបដិសេធ៖ អត្ថបទនេះត្រូវបានផលិតឡើងវិញពី Yaozhi.com។ រូបភាព និងអត្ថបទត្រូវបានរក្សាសិទ្ធិដោយអ្នកនិពន្ធដើមរបស់ពួកគេ។ ការចម្លងនេះគឺសម្រាប់គោលបំណងផ្តល់ព័ត៌មានតែប៉ុណ្ណោះ ហើយមិនឆ្លុះបញ្ចាំងពីទស្សនៈរបស់វេទិកានេះទេ។ ប្រសិនបើអ្នកមានសំណួរណាមួយទាក់ទងនឹងខ្លឹមសារ ការរក្សាសិទ្ធិ ឬបញ្ហាផ្សេងទៀត សូមទុកសារនៅលើវេទិកានេះ ហើយយើងនឹងដោះស្រាយវាឱ្យបានឆាប់តាមដែលអាចធ្វើទៅបាន។
រក្សាសិទ្ធិ © ២០០៩-២០២៦ YAOZH.COM។ រក្សាសិទ្ធិគ្រប់យ៉ាង។ លេខចុះបញ្ជីក្រសួងឧស្សាហកម្ម និងបច្ចេកវិទ្យាព័ត៌មាន៖ ICP១០២០០០៧០-៣
លេខអាជ្ញាប័ណ្ណសម្រាប់ការផ្តល់សេវាទូរគមនាគមន៍តម្លៃបន្ថែមតាមរយៈអ៊ីនធឺណិត៖ YuB2-20120028។ វិញ្ញាបនបត្របញ្ជាក់លក្ខណៈសម្បត្តិសម្រាប់ការផ្តល់ព័ត៌មានអំពីផលិតផលឱសថតាមរយៈអ៊ីនធឺណិត៖ (Yu)-Commercial-2021-0017
គេហទំព័រ Yaozhi៖ Yaozhi.com | Yaozhi News | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | ទិន្នន័យ Yaozhi | គុណវុឌ្ឍិរបស់ក្រុមហ៊ុន | ទាក់ទងមកយើងខ្ញុំ
រក្សាសិទ្ធិ © ២០០៩-២០២៦ YAOZH.COM។ រក្សាសិទ្ធិគ្រប់យ៉ាង។ លេខចុះបញ្ជីក្រសួងឧស្សាហកម្ម និងបច្ចេកវិទ្យាព័ត៌មាន៖ ICP១០២០០០៧០-៣
ពេលវេលាបង្ហោះ៖ ខែមករា-២៣-២០២៦